东路军以豫亲王多铎为统帅，包括尚可喜耿仲明的汉八旗，由两万八旗三万绿营组成，兵出扬州，攻略东南。中路军还是以阿济格为统帅，恭顺王孔有德为先锋，连同平南大将军勒克德浑的部下，兵出南阳，经襄阳武昌，攻打湖广的明军何腾蛟部。西路军则以豪格为主帅，以平西王吴三桂为先锋，经西安下汉中，攻打四川的大西王张献忠。

先说多铎，他带兵四月到达了扬州，会合了准塔的水军，可是在瓜洲渡江之际，船队被崇明军击溃，在崇明军火炮的轰击下，数以百计的江船沉在了江底。多铎只能无奈的撤兵扬州，面对浩荡的长江空自叹息。

满清靖南大将军豪格和平西王吴三桂率领满汉大军五万，于五月进入汉中。九月，大西王张献忠率领部下大军十余万离开成都，向北阻击抗清，原大西军将领刘进忠为张献忠猜忌，率军投降了清军，在刘进忠的带路下，豪格带领大军于十一月进入川北。

十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等将领，分率八旗护军轻装疾进，出其不意，对大西军发起突然袭击。二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的大西军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥大西军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向大西军右翼进攻，吴三桂率军攻击大西军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，大西军也遭到了惨重的损失。

战斗到激烈之时，张献忠突然被暗箭射中，不幸身亡，大西军顿时崩溃。

张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领大西军残部向南，往贵州方向转移。

中路清军到达武昌之后，阿济格先是击退了占据荆州的忠贞营，然后打败了何腾蛟与忠贞营的联军，何腾蛟退回了长沙。阿济格出兵的主要目的不是攻打湖南，而是配合多铎两路夹击南京。五月，阿济格带领满汉大军六万余人，以勒克德浑为先锋，乘坐战船千艘，从武昌顺流而下。

任思齐亲自带领水陆大军五万，在芜湖挡住了清军的去路。阿济格营中的孔有德对水军极为熟悉，针对崇明军的坚船利炮，派出了大量的火船进攻好在崇明军对火攻并没陌生准备充分，才使得清军没有得逞。双方连番激战，相持不下，崇明军火炮火枪犀利，使得清军的陆路进攻也无功而返。此时多铎在瓜洲被茅十八水师击败，阿济格无奈之下只能放弃继续进攻。

任思齐刚占了大量的土地，急于消化成果，对撤退的清军也不追击。

阿济格退兵之后并不甘心，便派遣多路军队攻打湖南江西，试图从几个方向包围南京。五月，绿营兵总兵金声桓带兵攻占了吉安府，九月，绿营兵将领高进库打下了赣州。赣州乃是福建江西湖南广东四省要害，赣州的失陷意味着福建的门户被满清打开。

闻听赣州失陷，隆武帝扬言要御驾亲征，带兵夺回赣州，无奈所有的军队都掌握在郑芝龙兄弟的手里，总领大军的郑芝龙只想着偏安一方，并不理睬隆武帝的举动。

黄道周眼见郑氏家族按兵不动，军队诸部怯懦观望，已过花甲之年的黄道周对隆武帝表示：“与其坐而待亡，不如君臣共出一拼。我为大臣，当先于皇帝而行，以为人臣表率。”要先于皇帝北上抗清。

黄道周出钱，加上朋友资助，仅带万余两白银，携数名弟子慷慨出征。福建各地义民闻之而附，近万人加入他的指挥之下。这支拼凑起来的军队，全无作战经验，刚出福建便被清军击溃，黄道周也被清兵生擒。